Genes BRCA1 y BRCA2: qué significan para su riesgo de cáncer de mama

BRCA1 y BRCA2 son dos genes que todas las personas tienen y que ayudan a reparar el ADN. Cuando una persona hereda un cambio dañino (una "variante patogénica") en uno de ellos, su riesgo de cáncer de mama y de ovario aumenta mucho y el cáncer suele aparecer a edades más tempranas, según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI).

En nuestro artículo sobre prevención y detección temprana del cáncer de mama mencionamos estos genes como un factor de riesgo que no se puede cambiar. Aquí explicamos a fondo cómo se heredan, cuánto aumentan el riesgo, quién debería considerar la prueba genética, qué significan los resultados y qué opciones existen.

¿Qué son los genes BRCA1 y BRCA2?

BRCA1 ("cáncer de mama 1") y BRCA2 ("cáncer de mama 2") son genes supresores de tumores: producen proteínas que reparan daños en el ADN. Cada persona tiene dos copias de cada gen, una heredada de la madre y otra del padre.

Quien hereda una copia con un cambio dañino suele tener la otra copia normal, que sigue protegiendo a las células. Pero esa copia normal puede dañarse durante la vida. Cuando una célula pierde las dos copias funcionales, ya no repara bien su ADN y puede convertirse en cáncer. Por eso el riesgo es alto, pero no es una certeza (NCI).

¿Cómo se heredan?

Las variantes en BRCA1 y BRCA2 siguen un patrón autosómico dominante: basta una copia alterada para tener el riesgo aumentado, y puede venir de la familia de la madre o de la del padre (USPSTF 2019). En la práctica, esto significa que:

• Cada hijo o hija de una persona portadora tiene un 50 % de probabilidad de heredar la variante.
• Un padre sin cáncer de mama puede transmitir la variante a sus hijas. Por eso hay que preguntar por los dos lados de la familia, incluidos tíos, abuelos y primos.
• Heredar variantes en las dos copias de BRCA2 (o de BRCA1) causa subtipos de anemia de Fanconi, un síndrome poco común de la infancia (NCI).

¿Cuánto aumenta el riesgo de cáncer de mama y de ovario?

El estudio prospectivo más grande sobre este tema siguió a 6,036 mujeres portadoras de BRCA1 y 3,820 de BRCA2 (Kuchenbaecker et al., JAMA 2017). Encontró que el riesgo acumulado de cáncer de mama hasta los 80 años es de 72 % con BRCA1 y de 69 % con BRCA2. El de cáncer de ovario es de 44 % con BRCA1 y de 17 % con BRCA2. En comparación, cerca del 13 % de las mujeres de la población general tendrán cáncer de mama y cerca del 1,1 % cáncer de ovario a lo largo de su vida (NCI).

El mismo estudio observó que, en las portadoras de BRCA1, la incidencia de cáncer de mama sube rápido hasta los 30 a 40 años; en las de BRCA2, hasta los 40 a 50 años. Después se mantiene en 20 a 30 casos por cada 1,000 mujeres al año hasta los 80. El riesgo fue casi el doble en quienes tenían 2 o más familiares de primer o segundo grado con cáncer de mama.

Cáncer en la otra mama

Las sobrevivientes de cáncer de mama con una variante tienen más riesgo de un segundo cáncer en la mama contraria. A los 20 años del primer diagnóstico, ese riesgo es de 40 % con BRCA1 y de 26 % con BRCA2 (JAMA 2017), frente a cerca del 8 % en la población general (NCI).

Un tipo de tumor más difícil de tratar

El cáncer de mama de las personas con variantes en BRCA1 es con más frecuencia "triple negativo": no tiene receptores de estrógeno ni de progesterona y tiene poca o ninguna proteína HER2. Al no tener esos blancos para los medicamentos, es más difícil de tratar (NCI).

¿Qué otros cánceres se relacionan con BRCA?

Las variantes en BRCA1 y BRCA2 también aumentan el riesgo de cáncer de próstata, de páncreas y de mama en los hombres. El aumento es mayor con BRCA2. Según el NCI:

• Próstata: 7 % a 26 % con BRCA1 y 19 % a 61 % con BRCA2 a los 80 años, frente a 10,6 % en la población general.
• Páncreas: hasta 5 % con BRCA1 y 5 % a 10 % con BRCA2 a lo largo de la vida, frente a 1,7 %.
• Mama en hombres: 0,2 % a 1,2 % con BRCA1 y 1,8 % a 7,1 % con BRCA2 a los 70 años, frente a 0,1 %.

Algunos estudios también los relacionan con melanoma, cáncer de estómago y un tipo poco frecuente de cáncer de útero (carcinoma seroso), pero esas asociaciones todavía no son definitivas (NCI).

BRCA en familias hispanas

En la población general, cerca de 1 de cada 400 personas (0,2 % a 0,3 %) tiene una variante dañina en BRCA (NCI). La frecuencia cambia según el origen, y el NCI incluye a las poblaciones hispanas entre las que tienen variantes fundadoras: cambios que vienen de un antepasado común y se repiten en muchas familias.

En el norte de California, el 3,5 % de las pacientes hispanas con cáncer de mama menores de 65 años tenía una variante en BRCA1, la cifra más alta entre los grupos minoritarios estudiados (John et al., JAMA 2007).

La variante fundadora mexicana BRCA1 ex9-12del

• En 2007, investigadores de City of Hope describieron una deleción de los exones 9 a 12 de BRCA1 en cinco familias no emparentadas, cuatro de ellas de origen mexicano. Apareció en el 3,8 % de las familias hispanas de alto riesgo con un resultado negativo en la secuenciación estándar (Weitzel et al., 2007).
• En México, se encontró una variante en BRCA en el 23 % de 190 mujeres jóvenes con cáncer de mama triple negativo. La ex9-12del explicó el 41 % de todas las variantes detectadas (Villarreal-Garza et al., 2015).
• En 110 familias hispanas de alto riesgo en EE. UU., mayormente de origen mexicano, el 30,9 % tenía una variante dañina. Seis variantes recurrentes sumaron el 47 % de los casos (Weitzel et al., 2005).

Lo práctico: esta deleción es un cambio grande que no se ve con la secuenciación sola. Los autores recomiendan buscarla de forma específica en pacientes hispanos de alto riesgo con secuenciación negativa. Si su familia es de origen mexicano, coméntelo en la consulta de asesoramiento genético.

¿Quién debería considerar el asesoramiento y la prueba genética?

El USPSTF (2019, grado B) recomienda que el proveedor de atención primaria evalúe con una herramienta breve de riesgo familiar a las mujeres con antecedentes personales o familiares de cáncer de mama, ovario, trompas de Falopio o peritoneo, o con una ascendencia asociada a variantes en BRCA. Si la evaluación sale positiva, la mujer debe recibir asesoramiento genético y, si se indica, la prueba. A las mujeres sin esos antecedentes no les recomienda la prueba de rutina (grado D).

Estas señales en la familia aumentan la probabilidad de una variante (USPSTF 2019 y NCI):

• Cáncer de mama diagnosticado antes de los 50 años.
• Cáncer de ovario, de trompas o de peritoneo a cualquier edad.
• Cáncer en las dos mamas, o cáncer de mama y de ovario en la misma persona.
• Cáncer de mama en un hombre de la familia.
• Varios casos de cáncer de mama en la misma rama familiar.
• Cáncer de páncreas, o cáncer de próstata metastásico o de alto riesgo.
• Un familiar con una variante conocida en BRCA1 o BRCA2.
• Ascendencia judía asquenazí.

Lo ideal es que la prueba empiece por un familiar que ya tuvo un cáncer relacionado con BRCA, incluidos los hombres, para saber si hay una variante en la familia (USPSTF 2019). No se recomienda hacer la prueba a menores de 18 años, porque no hay medidas de reducción del riesgo para niños (NCI).

¿Cómo es la prueba y qué significan los resultados?

La prueba usa una muestra de sangre o de saliva. Debe ir acompañada de asesoramiento genético antes y después: el asesor revisa su árbol familiar, elige la prueba adecuada y le explica el resultado. Algunas pruebas caseras no analizan todos los cambios dañinos de los dos genes, así que un resultado negativo en ellas no descarta una variante (NCI).

• Positivo (variante patogénica o probablemente patogénica): su riesgo de ciertos cánceres está aumentado, pero no indica si tendrá cáncer ni cuándo. Algunas personas portadoras nunca lo presentan.
• Negativo: si en su familia ya se conocía una variante y usted no la tiene, no la heredó ni la transmitirá a sus hijos. Su riesgo es el de la población general, aunque puede seguir siendo alto por otros antecedentes. Si no había una variante conocida en la familia, un negativo aporta menos información.
• Variante de significado incierto (VSI): se encontró un cambio, pero no hay datos suficientes para saber si aumenta el riesgo. La mayoría se reclasifican después como benignas. Mientras tanto, las decisiones se toman según sus antecedentes familiares (NCI).

Antes de la prueba, confirme si su seguro cubre el asesoramiento y la prueba. Algunos laboratorios ofrecen pruebas gratuitas a pacientes sin seguro que cumplen ciertos requisitos médicos y económicos (NCI).

¿Qué opciones hay para reducir el riesgo?

Vigilancia intensificada

Las mujeres con variantes en BRCA suelen empezar la detección del cáncer de mama a una edad más temprana y añaden una resonancia magnética (IRM) de mama a la mamografía. La IRM da más falsos positivos que la mamografía. Para el cáncer de ovario no existe hoy un método de detección eficaz: ni la ecografía transvaginal ni el CA-125 lo detectan a tiempo para prolongar la supervivencia (NCI).

Medicamentos

La FDA aprobó el tamoxifeno y el raloxifeno para reducir el riesgo en mujeres con riesgo alto de cáncer de mama. No está claro cuánto sirven en portadoras de BRCA, aunque el tamoxifeno podría reducir el riesgo de cáncer en la otra mama en quienes ya lo tuvieron. Haber tomado anticonceptivos orales se asocia con un riesgo cerca de 50 % menor de cáncer de ovario, pero tienen sus propios riesgos (NCI).

Cirugía para reducir el riesgo

En estudios de mujeres de alto riesgo y portadoras de BRCA, la mastectomía bilateral se asoció con una reducción del 90 % al 100 % en la incidencia de cáncer de mama. La extirpación de los ovarios se asoció con una reducción del 81 % al 100 % en la de cáncer de ovario (USPSTF 2019). Son cirugías irreversibles, con complicaciones posibles y, en mujeres jóvenes, menopausia precoz. Tampoco eliminan el riesgo por completo. Es una decisión muy personal, que se toma con especialistas.

Si ya tiene cáncer

Saber que el tumor tiene una variante en BRCA ayuda a elegir el tratamiento. La FDA aprobó cuatro inhibidores de PARP (olaparib, rucaparib, niraparib y talazoparib) para ciertos cánceres con estas variantes (NCI).

¿Pueden discriminarme por mi resultado? La ley GINA

La Ley de No Discriminación por Información Genética (GINA) de 2008 es una ley federal. Prohíbe que las aseguradoras de salud usen su información genética, incluido su historial familiar, para decidir si le aseguran o cuánto le cobran, y que le exijan una prueba genética. También prohíbe que los empleadores la usen para contratar, despedir o ascender. Cubre seguros privados, Medicare y Medicaid.

GINA no protege el seguro de vida, el de discapacidad ni el de cuidados a largo plazo, y sus protecciones de empleo no se aplican a las Fuerzas Armadas (NHGRI, genome.gov).

Preguntas frecuentes

¿Si tengo una variante en BRCA1 o BRCA2, voy a tener cáncer?

No necesariamente. Un resultado positivo indica un riesgo mucho mayor, pero no permite saber si tendrá cáncer ni cuándo. Algunas personas con estas variantes nunca presentan cáncer (NCI).

¿Los hombres también pueden heredar y transmitir una variante en BRCA?

Sí. Cada persona hereda una copia de cada gen de la madre y otra del padre, y la variante puede venir de cualquiera de los dos lados de la familia. En los hombres aumenta el riesgo de cáncer de mama masculino, de próstata y de páncreas.

¿Cómo se hace la prueba genética de BRCA?

Con una muestra de sangre o de saliva. Se recomienda hacerla con asesoramiento genético antes y después, para elegir la prueba adecuada y entender el resultado.

¿Sirven las pruebas genéticas caseras?

Pueden pasar por alto variantes, porque algunas no analizan todos los cambios dañinos de los dos genes. El NCI recomienda asesoramiento genético para interpretar cualquier resultado de una prueba casera.

¿Me pueden negar el seguro médico o el empleo por un resultado positivo?

La ley federal GINA (2008) prohíbe que las aseguradoras de salud y los empleadores usen su información genética para esas decisiones. No protege el seguro de vida, de discapacidad ni de cuidados a largo plazo.

¿Las hispanas tienen más riesgo de tener una variante en BRCA?

En un estudio de California, el 3,5 % de las pacientes hispanas con cáncer de mama tenía una variante en BRCA1, la cifra más alta entre los grupos minoritarios estudiados. Además, existen variantes fundadoras frecuentes en familias de origen mexicano, como BRCA1 ex9-12del.

Hable con nosotros sobre su historial familiar

Si en su familia hay cáncer de mama antes de los 50 años, cáncer de ovario, cáncer de mama en un hombre o una variante conocida en BRCA, agende una consulta. En Clínica Hispana América revisamos con usted su historial familiar en español, evaluamos su riesgo con las herramientas que recomienda el USPSTF y, si corresponde, le orientamos y le referimos a asesoramiento genético y a la prueba. También coordinamos su plan de detección dentro de nuestro servicio de salud de la mujer.

Estamos en 5950 S Gessner Rd, Suite C, Houston, TX 77036. Llame al (713) 271-0622 o escríbanos por WhatsApp al (346) 849-6882.

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Este contenido tiene carácter informativo y educativo, y no sustituye el consejo, diagnóstico o tratamiento clínico profesional.